医药地理/李洋

近期，一篇题为“轰动全球的抗癌新药Niraparib到底是个啥？”的文章蹿红朋友圈。

文章主要讲述了PARP抑制剂Niraparib可歌可泣的Ⅲ期临床试验结果，对BRCA阳性的卵巢癌“中位无进展时间”达21个月！如果你了解PARP抑制剂坎坷的身世，你就会明白为什么这个药物能成为“网红”了。

PARP抑制剂应用于肿瘤治疗主要基于两个方面的机制：第一，PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变成双链损伤（DSB），而这种DSB仍可通过同源重组（HR）途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（包括BRCA1/2突变），使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。PARP抑制剂单药对于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。第二，BRCA1/2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。目前大部分的化疗药物和放疗都是通过直接或者间接攻击DNA，造成DNA损伤。如果抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复功能，则会大大提高放化疗的疗效，避免产生耐药。

听起来，PARP抑制剂前途光明的一塌糊涂，事实上从上世纪九十年代开始的PARP抑制剂的研发经历的人生的大起大落。一开始PARP抑制剂作为化疗药物的联合用药开发，Iniparib、Olaparib、Veliparib、niraparib、E、INO-与烷化剂替莫唑胺联合用药的临床试验都难以尽如人意，达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）与PARP抑制剂联合治疗黑素瘤较DTIC单药而言，并未表现出明显的优势。iniparib与铂类化疗药物卡铂和吉西他滨联合治疗“三阴性”乳腺癌（TNBC）的临床Ⅲ期试验出人意料的失败了，还有包括拓扑异构酶抑制剂、蒽环类化疗药物与PARP抑制剂的联合用药疗效都不理想。

赛诺菲的Iniparib和阿斯利康的Olaparib三期临床试验相继宣告失败，PARP抑制剂的研发跌入低谷，辉瑞将Rucaparib卖给了ClovisOncology，默克也把Niraparib卖给了Tesaro。

有心栽花花不开,无心插柳柳成荫。年ClovisOncology公司公布了Rucaparib治疗卵巢癌的Ⅰ期临床试验结果，89%的患者表现出临床效果，ClovisOncology公司股价暴涨%，年Rucaparib获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗BRCA突变的晚期卵巢癌；年阿斯利康杀了一个回马枪，在搁置Olaparib两年后决定重启治疗卵巢癌的III期临床试验，12月19日,FDA批准Olaparib上市；近日，NiraparibⅢ期临床试验结果出色，助推Tesaro公司股价大涨%，成为网络“红药”。根据中国医药工业信息中心的新药研发监测数据库CPM，目前处于Ⅲ期临床的PARP抑制剂有四个：

名称

企业

适应症

veliparib

AbbVie(艾伯维)

HER2阴性的转移性乳腺癌卵巢癌转移性非小细胞肺癌BRCA阳性乳腺癌乳腺癌

niraparib

Tesaro

卵巢癌

转移性乳腺癌

talazoparib

Medivation

转移性乳腺癌

实体肿瘤

Rucaparib

ClovisOncology

卵巢癌

数据来源：新药研发监测数据库CPM

而我国的PARP抑制剂大多处于起步阶段：

商品名

公司

适应症

临床阶段

BGB

百济神州

实体肿瘤

PhaseI

Fluzoparib

江苏恒瑞医药股份有限公司

实体肿瘤

PhaseI

SC

ShanghaiDeNovoPharmatech

实体肿瘤

PreClinical

NT

江苏康缘药业股份有限公司

实体肿瘤

白血病

PreClinical

SOMCL

上海药物研究所

肿瘤

PreClinical

Parp-1Inhibitor

BetaPharmaInc

肿瘤

PreClinical

数据来源：新药研发监测数据库CPM

PARP抑制剂不是目前状态火热的靶向小分子，该类分子对有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者疗效确切，在一定程度上与癌症个体化治疗的大方向吻合。很多制药巨头被PARP抑制剂“伤的太深”，然而现在PARP抑制剂成为很多野心勃勃的小公司的重点研发方向。“哪种研发策略正确。”谁知道呢？

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